2021年12月29日,浙江博锐生物与成都恩沐生物宣布达成,博锐生物作为独家合作伙伴获得恩沐生物靶向CD3/CD19/CD20的三特异性抗体BR110(CMG1A46)的IND申请被国家药监局批准,这是全球首个获批临床的抗CD3/CD19/CD20三抗产品。博锐生物获得在大中华地区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)的临床开发、生产及商业化权益。

该产品作为一种新型的抗CD3/CD19/CD20三特异性抗体,与传统同靶点双特异性抗体相比,BR110(CMG1A46)已在临床前的体内、体外试验中展现出了更强的有效性和安全性,以支持其在血液瘤患者中开展进一步的临床研究。

双抗已经琳琅满目,新颖的三抗,会不会是继单抗、双抗后的“重磅炸弹”?

01 双抗未至,三抗已来

PD-1单抗在全球的大卖,使得针对单靶点的特异性抗体研发变得火热起来,各路药企纷纷寻找成药性大、有潜力的靶点进行挖掘布局。

可目前已发现和潜在可成药的靶点终归有限,随即研发者将目光投入到改造抗体,使原本的单抗能够识别两个分子靶标,可以同时与肿瘤细胞和T细胞结合,从而使T细胞杀灭肿瘤细胞。

基于该研发思路,多特异性抗体的研发路线应运而生,双抗则最先被“抢占”。

与单抗的单靶点对比,双抗增加了一个特异性抗原结合位点,特异性更强。结构的特殊性使得双抗在肿瘤这种复杂性极高的疾病中拥有独特的优势,其不仅能够提升药效,降低肿瘤细胞逃逸的风险,同时与两个单抗组合治疗相比拥有更低的不良反应率。

尽管双抗药物多数处于早期发展阶段,在全球也仅有4款药物上市,但其核心价值已经显现。罗氏的Hemlibra已成为全球销售额超过百亿人民币的双抗类大单品。

截至2021年7月,国内有60余款双抗药物进入临床,国内双抗行业处于研发向商业化转化的时期。

可以看出,双抗正逐步被市场认可,同时其相比单抗联合疗法在疗效及安全性方面的优势也被逐步验证。

对于新入局的创新药企而言,除非对自身的抗体平台技术有十足的信心,否则再做已被覆盖的双抗组合,在研发进度上显然会落后于对手;而随着双抗赛道日渐拥挤,敢于做差异化布局的公司更能凸显其研发层面的核心竞争力。

显然,博锐生物和恩沐生物在多抗、血液瘤领域有着独特的理解。

本次引进的CD3/CD19/CD20三抗中,CD19和CD20为肿瘤相关抗原(TAA),其TAA:CD3为2:1。同样,在罗氏和Xencor分别开发的双抗技术平台中,TAA:CD3的比例也都为2:1。不同的是,BR110(CMG1A46)中TAA包括CD19和CD20。

值得一提的是,CD19和CD20都是淋巴瘤中经过验证的成熟靶点,相关的CD3双抗和CAR-T都取得优异临床数据,这也增添了该管线未来成药的可行性。以CD3/CD20双抗为例,罗氏Xencor、Genmab等多家药企已公布了非常积极的进展,吸引了国内多家药企跟随开发,如恒瑞医药、药明生物、和铂医药、友芝友等。

博锐生物和恩沐生物合作的BR110三抗在设计上相当于整合了2:1双抗的优势和CD19/CD20双靶点的协同效应,不仅是同类首创,且有成为同类最佳药物的潜力。

目前,淋巴瘤复发难治的主要原因之一是肿瘤细胞表面靶点表达下调甚至丢失(近30%化疗复发患者存在CD20丢失或下调,CART-T治疗复发后普遍存在CD19丢失或下调),多靶点协同的BR110在该领域有望对单抗、双抗药物形成降维打击。

02 探索“宝藏男孩”博锐生物全面的临床管线布局

License in管线一定会被市场质疑公司的研发能力,但翻看博锐生物的成长史,2019年太盟集团以38.28亿元收购公司58%的股权,创造了国内生物科技行业最大的一笔私募股权投资记录,也许就能感受到博锐生物的不凡。

目前,博锐生物的研发策略是围绕自免和肿瘤两大核心治疗领域布局,并针对大病种中潜在的大量未满足的临床需求,打造差异化竞争优势产品管线。

同时,博锐也不像大多数Biotech那样依赖CXO,而是构建了从候选药物筛选到临床开发的全周期研发平台,目前公司拥有近30款主要在研管线,其中超过10款产品进入临床、4款已实现商业化。

1、商业化阶段品种

目前博锐生物已有四款产品实现商业化,集中在自身免疫领域,适应症覆盖风湿科、皮肤科、消化科等主要科室。

Fierce Pharma 数据显示,其中安健宁和安佰诺分别是修美乐和恩利的生物类似药,两款原研药物2020年全球销售额分别为203.9亿美元和63.7亿美元,分别位列全球药品销售额第1和第11位。

而博锐生物的安佰特则在9月份获批上市,其对应的原研药物类克2020年全球销售额为41.95亿美元,位列全球药品销售额前20名。

与一般Biotech不同的是,博锐生物商业化品种的销售已经形成了一定规模,并且近几年保持着良好的上升趋势,在展现出造血能力的同时,也为创新药研发输送源源不断的现金流。

博锐生物 “四安”时代的开启将持续夯实其在行业的龙头地位。

2、临床阶段潜力品种

CD73:CD73是一种细胞表面酶,广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞,在膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等高度表达,所以CD73靶点的抗肿瘤免疫药物又被市场视为对抗实体瘤的希望。

据不完全统计,CD73靶点目前全球尚未有上市的药物,在研管线中处于II期临床药物4个,I期临床6个。博锐生物的BR101是继天境生物、康方生物之后国内第3款申报临床的CD73抗体,进度处于国内第一梯队的位置。

另外值得注意的是,博锐生物同时还有在研的PD-L1管线;最新研究表明,CD73与PD-L1单抗联用时,在胰腺癌、直肠癌和非小细胞肺癌具有明显的临床疗效。

SIRPa/CD47:CD47是存在于很多正常细胞表面的糖蛋白,也是告诉巨噬细胞不要去“吞吃”它们标记。但CD47也在血液瘤和实体瘤表面更广泛表达,癌细胞利用其作用机制,逃脱巨噬细胞吞噬,因此SIRPa/CD47通路抑制剂也被认为可以用于多种癌症的治疗。

目前全球尚无SIRPa/CD47单抗上市,但国内在研管线不少,包括恒瑞医药、信达生物、天境生物、宜明昂科等公司管线均进入临床阶段。

同时,艾伯维以总额19.4亿美元的大包条款引进天境生物CD47单抗,也足以证明该通路靶点的价值。

今年11月,博锐生物的SIRPa单抗向药监局提交了IND申请,目前正在审评中。

托珠单抗生物类似药:IL-6/IL-6R信号通路多与自免疾病疾病相关,IL-6/IL-6R抑制剂被广泛应用于类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎等自身免疫相关炎症疾病。

目前全球已上市的IL-6/IL-6R抑制剂有4个,其中销量最高的罗氏的托珠单抗,2019年销售峰值超过23亿美元,由于在国内未进入医保,销售迟迟未能打开局面,这就给生物类似药提供了很大的机会。博锐生物托珠单抗HS628管线目前已处于3期临床,有望率先上市分食市场。

首个生物创新药泽贝妥单抗:CD20阳性在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达,在NHL中阳性比例高达 95%,是治疗B淋巴瘤的重要靶点。

尽管国内目前在CD20靶点上的研发竞争较为激烈,但博锐生物的泽贝妥单抗为差异化的CD20抗体,氨基酸序列和结合表位均与美罗华不同,ADCC活性也更强,目前临床最快的适应症为NHL,处于三期临床阶段,另外公司也在积极的进行适应症扩张,以提升其未来上市后的商业价值。

除上述管线外,博锐生物在研管线还囊括了Her2、EDV、PD-L1/TGF等靶点,布局丰富而全面。

03 Big Pharma的野心与潜力,博锐已展露不俗的商业化能力

当今世界的社会分工愈加明确,创新药企面前摆有两条路,一条路是企业专注于研发端成为前沿的Biotech,另一条路则是企业做大做强从Biotech跃迁到Big Pharma。

对于后者而言,商业化能力无疑是继创新研发后的另一项核心能力,因为再好的药物成果,最终仍需要销售业绩来兑现市场的预期。

博锐生物虽然成立时间不长,但由于公司管理层从一开始就极其重视商业化能力的构建,使得博锐的商业化能力与研发能力同步成长,从而为公司未来跃迁为Big Pharma打下了坚实的基础,近年来博锐快速增长的业绩或许就是最好的明证。

近年来,博锐生物已经构建了行业领先的生物药规模化产能、卓越的质量管理体系和覆盖全国的商业化平台。

在未来生物类似药、单抗药物可能出现持续降价的趋势下,拥有更大规模化的产能无疑有助于单品成本递减,博锐目前已经拥有了两万升的生物药产能,即便是国内PD-1四巨头的当前产能也仅在2-3万升区间,可见公司为未来产品放量销售做足了准备。

同时,博锐也在国内构建了实质性商业化能力,目前在中国的商业化团队超过400人,80%曾就职于一线药企,拥有丰富的市场经验。

博锐生物近年的业绩也体现出公司在商业化运营方面所取得的成果,其营收年复合增长率超70%,远超IMS市场18%的平均年复合增长率,在自免领域打造了领先的行业地位。

凭借着在肿瘤免疫、自身免疫领域的长足发展,以及多靶点、协同化的产品管线加持,博锐生物未来有望迎来新的发展机遇。

结语:可预见的是,博锐生物这颗出色的创新药新星,正冉冉升起。

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